El hecho de que la concepción fuera más probable que tuviera lugar durante ciertas fases del ciclo menstrual era una sospecha común entre los autores clásicos. Adam Raciborski, un médico parisino, notó en 1843 que las novias que contraían matrimonio justo después de su menstruación en general concebían en ese mismo ciclo. Por el contrario, cuando el casamiento ocurría cierto tiempo después de la menstruación, éstas concebían durante el ciclo siguiente. Asimismo, Hermann Knaus en Austria (1929) y Kyusaku Ogino en Japón (1930), independiente y correctamente concluyeron que la ovulación ocurría 14 días antes de la siguiente menstruación.

La primera investigación del sistema reproductor femenino fue llevada a cabo por el ginecólogo vienés Emil Knauer, en 1890.

El complejo funcionamiento del sistema fue gradualmente develado por otros avezados en el tema. Con el tiempo se fue concluyendo que las glándulas expelen gran variedad de misteriosos químicos, los cuales son transportados a través de la corriente sanguínea hacia ciertos órganos. Suponían que como mensajeros, estos químicos transportaban órdenes a los órganos, en donde luego se producían diversos efectos. Hacia 1905, estos "mensajeros" fueron llamados hormonas (del griego, `incitado a la actividad').

La idea de inhibir la ovulación a través de hormonas sexuales data de los años veinte. En 1921 un fisiólogo austríaco, Ludwig Haberland, implantó los ovarios de ratas preñadas en animales sexualmente maduros. Las ratas implantadas se volvieron infértiles. Haberland adjudicó este hecho a la hormona corpus luteum (cuerpo amarillo) de los ovarios trasplantados y sugirió que un efecto similar se podría llevar a cabo en los humanos. Sin embargo, en ese momento, la hostilidad generalizada frente al tema impidió avanzar en investigaciones relacionadas a la anticoncepción.

Fue hacia el final de la Segunda Guerra Mundial cuando los ginecólogos alemanes Birkenbach y Paulikovics demostraron que las teorías de Haberland eran acertadas. Estos descubrimientos desembocarían, en los años siguientes y luego de intensas investigaciones, en la invención de la "píldora anticonceptiva".

El laboratorio Schering contribuyó en el desarrollo aislando las hormonas sexuales y abriendo el camino para que Adolf Butenandt clarificara sus estructuras químicas, entre los años 1929 y 1934.

En 1932, dos científicos de Schering, Walter Hohlweg y Karl Junkmann, postularon que la glándula pituitaria juega un papel principal en el control cíclico. Hohlweg a su vez desarrolló el concepto de retroalimentación negativa, el cual explicó por primera vez cómo se podría obtener esterilidad funcional como resultado de la administración hormonal.

En 1937, Hohlweg y su colega Hans H. Inhoffen sintetizaron el etinilestradiol, el primer derivado del estrógeno que podía aplicarse efectivamente en dosis oral. Inhoffen sintetizó etinil testosterona en 1939, pero entonces no contaban con la tecnología necesaria para proseguir con las investigaciones para refinar la sustancia.

Un año más tarde, del otro lado del Atlántico, el científico americano Russell Marker logró sintetizar la progesterona, obtenida de la raíz de un tubérculo de origen mexicano llamado barbasco. Pero el progreso más decisivo provino del trabajo de Carl Djerassi y Frank Colton. La síntesis de la 19-norprogesterona y, luego, de la noretisterona, el primer derivado de la progesterona altamente efectivo y aplicable en forma oral.

Pincus, quien había utilizado preparaciones de progesterona en sus experimentos con conejos, comenzó a trabajar con John Rock, un ginecólogo con experiencia en mujeres con trastornos de fertilidad. Luego de ser lanzado con el nombre de Enovid, llevaron a cabo estudios con noretinodrel en 50 mujeres voluntarias. Ninguna de ellas experimentó ovulación alguna. Claramente, la nueva droga inhibía la ovulación.

Los primeros estudios de campo con Enovid fueron conducidos en Puerto Rico. Los resultados concluyeron en que 10 mg de noretinodrel al día por 2 días proveían efectos anticonceptivos fiables. Sin embargo, los efectos secundarios probaron ser tan sustanciales que muchas mujeres dejaron de participar en los ensayos.

Sin embargo, pasarían varios años antes de que Enovid fuera lanzado al mercado como anticonceptivo. La idea de que una mujer sana tomara una droga potente diariamente para prevenir la concepción parecía descabellada. No sólo existía un extraordinario índice de efectos secundarios (alrededor del 50%), sino que no se tenía información suficiente sobre sus efectos a largo plazo.

En 1957, Searle solicitó el permiso para comercializar la píldora para el tratamiento de desórdenes en la fertilidad y la menstruación. En 1956 Schering obtuvo la licencia de noretisterona de Syntex, y ya había lanzado un derivado del compuesto bajo el nombre de Primolut-N.

Enovid (10 mg de noretinodrel y 0,15 mg de mestranol), el primer anticonceptivo oral como tal, fue aprobado oficialmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) en mayo de 1960. A Schering le fue otorgada la aprobación de su anticonceptivo oral, Anovlar (4 mg de noretisterona y 0,05 mg de etinilestradiol) en 1961.