Innovador hallazgo que podría prolongar la esperanza de vida

En un reciente estudio publicado en Nature, un equipo de investigadores liderado por Anissa A. Widjaja y Stuart A. Cook ha revelado que la inhibición de la señalización de la interleucina 11 (IL-11) puede extender significativamente la salud y la longevidad en mamíferos. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para tratamientos que podrían mejorar la calidad de vida en la vejez y alargar la esperanza de vida, proporcionando una nueva perspectiva sobre el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

Impacto en el envejecimiento

La IL-11 es una citoquina proinflamatoria de la familia de la IL-6, conocida por su papel en la regulación de la inflamación y la fibrosis. En este estudio, se investigó el efecto de IL-11 en la patología del envejecimiento y la esperanza de vida en ratones. Se descubrió que, a medida que los ratones envejecen, la IL-11 se regula al alza en varios tipos de células y tejidos, activando una serie de vías de señalización (ERK, AMPK y mTORC1) que modulan la patología del envejecimiento a nivel celular, tisular y del organismo.

El estudio mostró que la eliminación genética de Il11 o Il11ra1 protege a los ratones contra el declive metabólico, la multimorbilidad y la fragilidad en la vejez. Además, la administración de un anticuerpo (anti-IL-11) a ratones de 75 semanas de edad durante 25 semanas mejoró su metabolismo y función muscular, y redujo los biomarcadores de envejecimiento y la fragilidad en ambos sexos. En estudios de esperanza de vida, la eliminación genética de Il11 extendió la vida de los ratones en promedio un 24.9%. El tratamiento con anti-IL-11 desde las 75 semanas de edad hasta la muerte extendió la mediana de vida de los ratones machos en un 22.5% y de las hembras en un 25%.

Importancia de la inflamación en el envejecimiento

El envejecimiento se asocia con una disfunción del sistema inmunológico adaptativo, caracterizada por inmunosenescencia e involución tímica, junto con la activación inapropiada de genes inmunes innatos como IL-6. Los factores de señalización proinflamatoria NF-κB y JAK–STAT3 están específicamente implicados en el envejecimiento, y los inhibidores de JAK pueden aliviar la disfunción relacionada con la edad.

La IL-11, al ser una citoquina proinflamatoria y profibrótica, se propuso como promotora de patologías asociadas al envejecimiento y reductora de la esperanza de vida. La premisa se basó en estudios que mostraban que IL-11 puede activar ERK–mTORC1 y/o JAK–STAT3, la observación de que IL-11 está regulada al alza en personas mayores y el reconocimiento creciente de su papel en la senescencia, una característica distintiva del envejecimiento.

Experimentos y resultados clave

Los investigadores llevaron a cabo una serie de experimentos genéticos y farmacológicos para probar la hipótesis de que la señalización de IL-11 tiene un efecto negativo en la salud y la longevidad en ratones. Descubrieron que la expresión de IL-11 aumenta progresivamente en el hígado, el tejido adiposo visceral gonadal (vWAT) y el músculo esquelético (gastrocnemio) a lo largo del envejecimiento. Con la edad, se activan progresivamente ERK–p90RSK y mTOR–p70S6K, mientras que LKB1–AMPK se inactiva, formando un módulo de señalización de IL-11 en hígado y músculo.

En ratones viejos, se observó un aumento en los niveles de IL-11 en células parenquimatosas (hepatocitos en el hígado, adipocitos en vWAT y miocitos en músculo esquelético) y en células estromales, epiteliales y endoteliales en diversos tejidos. Los ratones viejos de tipo salvaje mostraron un aumento en la fosforilación de ERK y p90RSK, una mayor fosforilación de LKB1 y una disminución de la fosforilación de AMPK, junto con un aumento en los niveles de mTOR, p70S6K y S6RP.

Mejoras metabólicas y reducción de la senescencia

La eliminación de Il11ra1 en ratones mejoró significativamente su metabolismo y redujo marcadores de senescencia. Los ratones Il11ra1−/− de dos años de edad tenían un peso corporal menor y, en el caso de las hembras, una menor masa grasa y una mayor masa magra en comparación con los controles de tipo salvaje. Estos ratones también mostraron temperaturas corporales ligeramente más altas y una menor masa de vWAT indexada y una mayor masa de gastrocnemio indexada.

Además, los niveles de triglicéridos en el hígado fueron más bajos en los ratones Il11ra1−/−, y los niveles de colesterol y triglicéridos séricos fueron más altos en los ratones de tipo salvaje viejos en comparación con los Il11ra1−/−. Estos resultados indican que la inhibición de la señalización de IL-11 no solo mejora la salud metabólica sino que también podría reducir la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Potencial terapéutico y estudios futuros

Los resultados de este estudio sugieren que la terapia anti-IL-11, actualmente en ensayos clínicos tempranos para la fibrosis pulmonar, podría ofrecer una oportunidad translacional para determinar los efectos de la inhibición de IL-11 en las patologías del envejecimiento en personas mayores. Si los resultados en humanos replican los hallazgos en ratones, esto podría significar un avance significativo en el tratamiento del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, mejorando tanto la salud como la longevidad.

Este estudio destaca la importancia de la IL-11 en la regulación del envejecimiento y sugiere que su inhibición podría ser una estrategia efectiva para prolongar la salud y la vida en mamíferos. La investigación futura deberá centrarse en ensayos clínicos que evalúen la seguridad y eficacia de la terapia anti-IL-11 en humanos, así como en explorar más a fondo los mecanismos moleculares subyacentes a estos efectos.