El 14 de octubre de 2001 todas las provincias fueron a la elección directa de sus tres senadores, decisión que incorporó la reforma constitucional de 1994 a través de la disposición transitoria cuatro. Hasta ese año era elección indirecta en manos de las respectivas legislaturas. El comicio se realizó en medio de una grave crisis económica y social que tendrá su punto culminante en diciembre con la caída del gobierno de Fernando de la Rúa.
En esa elección, con casi el 40% de abstención o de voto en blanco, la alianza Frente Justicialista logró 353.573 votos para incorporar a Oscar Lamberto y a Roxana Latorre al Senado mientras que la Alianza Santafesina con 245.907 votos sumó al radical Horacio Usandizaga. Tercero fue el Socialismo Auténtico con 123.532 votos.
El sorteo determinó que Santa Fe estuviese entre las ocho provincias que renovarían sus bancas en 2003. Así el 6 de septiembre, en forma simultánea a la elección de gobernador y legisladores provinciales, se hizo la elección nacional y el PJ logró 780.708 votos con Carlos Reutemann y Roxana Latorre. En segundo lugar fue para el Partido Socialista con 405.708 votos y la banca para Rubén Giustiniani. Tercero fue el ARI con 108.656 votos.
Seis años después, se produjo una reñida elección. Ya gobernaba Hermes Binner quien jugó muy fuerte en respaldo de la fórmula del Frente Progresista que componían Rubén Giustiniani y María Silvia Migno. No obstante, ganó el Frente Santa Fe Federal con Carlos Reutemann y Roxana Latorre con 724.066 votos contra 693.766 del Frente y en tercer lugar el Frente para la Victoria con 132.935 votos. En cambio, en la categoría Diputados hubo una mínima luz de diferencia para el Frente Progresista cuya lista encabezaba el radical Jorge Alvarez.
En tanto, la última fue el 25 de octubre de 2015 cuando ya Miguel Lifschitz era gobernador electo y Omar Perotti que había llegado tercero en esa elección se impone junto a María de los Angeles Sacnun en el comicio para el Senado con 616.146 votos (Frente para la Victoria), segundo fue Cambiemos con Carlos Reutemann (570.060) y tercero UNA, la alianza que había conformado Sergio Massa. Binner fue cuarto en esa elección. Los tres senadores de entonces son los que terminan su mandato en diciembre y serán reemplazos por los surgidos este domingo.